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高拱拉拢了排名最后的张居正，排挤陈以勤，迫使其在隆庆四年（1570年）以少傅兼太子太师、礼部尚书、文渊阁大学士退休。
隆庆五年李春芳主动请辞后，雄心勃勃的高拱终于攀上了权力的巅峰，成为大明帝国的首席辅政大学士，拉开了波澜壮阔的“隆万大改革”
序幕。
隆庆六年（1572年），高拱正名为少师兼太子太师、柱国、吏部尚书、中极殿大学士。
高拱很年轻就表现出极高才华，严嵩、徐阶相继执政，都知道此人将来必能当国，都向明世宗力荐。
高拱自身心气也很高，以国士自居。
在他眼里，严嵩自不必说，徐阶这个“甘草阁老”
估计也不是很看得起，至于李春芳这种“青词宰相”
，你还是赶紧回家去编御马监孙悟空的故事，这边的司礼监、御马监就都交给我了。
从学术思想上来说，徐阶、李春芳以及隆庆三年（1569年）入阁的赵贞吉都是著名的“心学”
门人，与程朱理学、陆九渊、王阳明一脉相承，而高拱、张居正则以商鞅、申不害、韩非子的法家传人自居，锐意革新，所以他们也很自然地分为两个阵营，暗中角力。
高拱甫一入阁就迫不及待地向徐阶发起猛攻，反对他的一切做法，甚至唆使御史齐康弹劾徐阶。
不料徐阶救过不少被严嵩迫害的御史言官，这其中还包括齐天大圣海瑞，刚入阁的高拱岂是对手，反被徐阶一方猛攻，只入阁几个月就被迫主动请辞，两年后才被召回。
不过这种仕途起落似乎并没有磨平高拱的棱角，他依然非常强硬地以战斗姿态对待身边的同僚，直到位居首相。
高拱自隆庆五年（1571年）五月位居首相，次年六月被罢免，执掌内阁只有一年余，但堪称成效卓著。
首先是充分利用俺答汗的孙子把汉那吉来降的机会，力排众议接受了他的投降，并与俺答汗充分沟通，化干戈为玉帛，接受了俺答等许多鞑靼部落的朝贡，扭转了自武宗朝以来数十年来的北方边境恶劣形势。
当时朝臣大多担心接受叛逃的把汉那吉会激怒鞑靼，反对受降，正是高拱力排众议，正确处理了这场外交危机，反而大大改良了局势。
之后蒙古再也没有大举入侵中原，高拱可谓居功至伟。
其次则是力推著名的“一条鞭法”
将各种形式的纳税方式如粮食、布匹、劳役全部折算成银两征收，简化了税制，挤压了税吏的寻租空间，很大程度上强化了财力，明朝的国库收入水平正是在高拱执政后的十余年间从两百余万两数量级倍増至四百余万两数量级。
此外，高拱还有不少改革措施，被后世认为是“隆万大改革（隆庆、万历）”
的最初发起者。
不过高拱最大的问题还是为人过于高傲，当了首相更是颐指气使，很多同僚都不堪忍受，甚至发生过一次与武英殿大学士殷士儋在文渊阁斗殴的情况！
但有一个人很有心计，这个人就是张居正。
张居正极为恭谨地服从高拱，可谓言听计从，面对高拱的颐指气使也尽量表现得很谦卑，所以高拱见次相如此恭敬，便一直以为大家都很服自己，更加放松警惕。
高拱还主动干涉内廷事务，隆庆初年司礼监掌印太监出缺，本来冯保身兼司礼监秉笔太监、提督东厂、兼管御马监等多个要职，理应顶上。
但高拱觉得此人狡黯，反对明穆宗任命其为大公公，而推荐了与自己相好的御用监太监陈洪。
后来陈洪罢免，冯保以为这下总该轮到自己了，结果高拱又推荐了尚膳监太监孟冲。
尚膳监太监的地位在内廷排不进前五，孟冲这是大幅超车。
冯保知道是高拱运作的，恨得咬牙切齿。
张居正觉得这样一来冯保可以为我所用，于是找到冯保，结为紧密同盟，暗中策划如何斗倒高拱，好让张居正当上首相，冯保当上大公公。
明穆宗身体很差，隆庆六年（1572年）六月，年仅35岁的明穆宗大驾将行，在病榻前托孤于大学士高拱、张居正、高仪，驾崩。
年仅9岁的皇太子朱翊钧继位，史称明神宗，年号万历。
明穆宗的托孤遗诏本来是以三位大学士为顾命大臣，并未提及太监，但一些太监却修改了遗诏，把冯保任命为司礼监掌印太监，并把他也加入顾命大臣之列。
遗诏一经颁布，高拱见遗诏与先帝临崩时托付给自己的内容不符，大为光火，怒斥太监弄权乱政，并立即向刚刚即位的明神宗上疏，要求惩处弄权的太监，顺便奏请夺除司礼监的一些权力，还给内阁。
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