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但到了1526年，《马德里和约》再次改变了局势。
弗朗西斯一世恢复自由，并再次对抗查理五世。
于是多里亚又一次投靠弗朗西斯一世。
之后不久，他就在法国人的帮助下把帝国军队驱逐出了热那亚。
由此，热那亚成为名义上独立，实际上受法国保护的共和国。
但在多里亚心里，他并不信任法国国王，因为他觉得自己没有受到弗朗西斯一世的公正对待：后者没有支付承诺过的佣金，而且法国迟迟没有按照之前商定的把萨沃纳交给热那亚。
16世纪末，克里斯托弗·格拉西创作了这幅热那亚海港全景图。
贸易和航海对这座城市至关重要。
1年后，多里亚参与了那不勒斯围城战。
那不勒斯从1503年起就处于西班牙哈布斯堡王朝的统治下。
法国人从陆地封锁了这座城市，同时多里亚带领热那亚船队从海面进行封锁。
此外，这支热那亚的船队还击退了西班牙的后援海军。
不过这是多里亚为法国人做的最后一件事了。
由于担心热那亚会被法国掌控，多里亚决定转换阵营。
这次他投奔了以前的敌人——查理五世。
与此同时，他下令船队撤离那不勒斯。
1528年9月，他把法国人赶出了已经受查理五世保护的热那亚。
经过了100多年，现在的热那亚终于在多里亚的努力下重获自由。
热那亚人为他准备了盛大的欢迎典礼，查理五世也重赏了他，授予他皇家海军上将的职位以及梅尔菲公爵的称号。
在接下来和法国对战的几年里，多里亚是查理五世不可多得的盟友。
而多里亚同样借助查理五世，把自己的势力拓展到整个意大利。
提齐安诺·维伽略于1548年创作了这幅查理五世的肖像画。
在这位皇帝眼中，最紧迫的任务是保护基督教的西方世界不受穆斯林的侵扰。
虽然并没有官方的政府职位，但是多里亚在热那亚的强大影响力一直保持到了他去世。
作为这座城市的新统治者，他清除了各方党派，避免他们之间的矛盾影响到共和国的稳定，并建立了一个新的寡头政治制度。
从此以后，领头的贵族家族牢牢掌控着统治权。
多里亚所建立的政府机构一直沿用到1797年拿破仑入侵。
与此同时，多里亚多次担任舰队将领，并取得同地中海穆斯林海战的胜利：1532年，他沿着当时还属于奥斯曼帝国的希腊海岸线展开了一场洗劫，并占领了克伦城和帕特雷城。
这些胜利不仅使多里亚在基督教势力中备受瞩目，还引起了君士坦丁堡的注意。
于是苏丹开始反击，他任命海雷丁为卡普丹帕夏，即最高元帅，并在1534年派他带领一支新组建的海军从伊斯坦布尔出发，私掠地中海西部船只。
查理五世试图阻止奥斯曼帝国的继续逼近，但徒劳无功：同年，海雷丁占领了突尼斯城。
法国和西班牙之间的战争尤其阻碍了当时基督教国家间的联盟。
1535年，法国和奥斯曼帝国甚至还联合共同对付西班牙。
但查理五世并不准备忍受突尼斯城被海雷丁占领。
他召集了陆军，还组建了一支拥有500艘船的海军，准备在北非登陆。
在多里亚及其船队的积极参与下，帝国军队夺回城镇，驱逐了海雷丁。
虽然多里亚让他的对手遭到惨败，但这些海盗还是成功逃脱。
不到1年，这些海盗的船队就又来到了西班牙的巴利阿里群岛。
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