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他的统治既短暂又毫无建树。
1246年，贵由母亲——摄政的乃马真后通过巧妙手段获得察合台等宗亲赞同，辅助贵由登上了汗位。
贵由是一个有着他祖父成吉思汗有仇必报的性格，却没有他祖父那样的政治头脑与军事才能的人。
他即位之初，大权仍操在乃马真后手中，数月后乃马真后死去，他才真正握有实权。
他掌权后，首先做的就是处死了法蒂玛和奥都剌合蛮，这些是在他继承汗位前反对他的人。
从表面上看，他也做了一些积极的政治举动，如将镇海、牙老瓦赤官复原职，使耶律楚材之子耶律铸承袭父职；下令收了乃马真后及诸王滥发的牌印，禁止无限制搜刮等。
但在他心中的第一大事是消灭拔都，而对窝阔台统治后期混乱的政治情况并没有采取有效的措施。
以上举措基本上都只能在指令中落实，并没有被真正地贯彻执行，帝国政事在继续恶化中。
1247年，贵由下了一个特别的命令。
他派野里知吉带为征西军统帅，命诸王于各所属军队中拨发十分之二从征，并授予野里知吉带统辖阿姆河以西各地区和所驻蒙古镇戍军的全权，他人不得干预。
很明显，这一举动是指向拔都的，因为这一时期拔都的势力已扩展到高加索地区，而贵由却特别指明这个地区应归野里知吉带管辖，其用意可见。
1248年初，自作聪明的贵由更撒了个只能骗他自己的蹩脚谎言。
他假称要到叶迷立养病，随即率领护卫军西行。
哪有养病还要长途跋涉，从蒙古草原骑着马跑到中亚的呢？只要动动脑子就能明白，他的真实目的是要去对付拔都。
拖雷的儿子蒙哥和拔都的关系很好，蒙哥的母亲唆鲁禾帖尼很快就把这个消息通知了拔都。
拔都得到消息，立即起兵迎战。
可是就在这一年的三月，当贵由经过今新疆乌伦古河上游河曲的时候，突然死了。
对于这位短命大汗的暴毙有两种说法，一种认为他是被拔都派来的奸细毒死的；另一种说法则有些荒诞，说他是在酒后与拔都的弟弟昔班斗殴中被对方打死的。
就算昔班再讨厌贵由也不可能把身为大汗的他打死吧！
再说，在大战来临前夕，贵由会糊涂到去与拔都的弟弟喝酒吗？这些就不去研究了，总之贵由死了，这是事实，汗位又空出来了。
贵由死后不久，在拔都与拖雷系的操控下，拖雷的长子蒙哥坐上了大汗的位置。
从此，大蒙古国汗位由窝阔台系转移到拖雷系。
而在这场汗位争夺中，窝阔台系被彻底击败了，他们的封国被夺取、瓜分，从此以后再不立藩主、军队，除与拖雷家亲善的阔端诸子以外，全被夺走并分配了。
蒙哥在清除贵由朝异己诸臣的同时，开始对窝阔台统治末期政治的混乱进行大刀阔斧的改革。
他首先从中央和地方统治机构入手，用原藩邸断事官长忙哥撒儿为全国大断事官，并设置了掌管和林宫阙、帑藏、斡脱、祭祀、医巫、卜筮、驿传等各部门的官员。
随后在中原汉地和西域等地区设置官吏，下设汉文、波斯文、畏兀儿文、藏文、西夏文等各种文字的书记，对地方的赋税征收和官职授予进行管理。
蒙古本土以外各地，仍划分为中原汉地、畏兀儿地至河中地区和西波斯诸州三大区域，设置行政机构进行管理。
将前朝及诸王滥发的牌印、诏旨、宣命一律收回，以后在未经请示朝廷的情况下，不得颁发涉及各地方事务的令旨，不得擅招民户。
同时限制诸王、使臣驰驿的马匹数量。
然而，由于所任用的官吏多是原来的贪赃之徒，结果新政未见成效，弄得“旧弊未去，新弊复生，其为烦扰，又益剧甚”
。
不过在蒙哥统治时期，军事上的扩张还是卓有成效的。
最先是对吐蕃的征服。
早在1240年，分封到凉州的阔端就遣部将朵儿达率军进入乌思藏，但不久就退回了。
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