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周宗室宇文胄时任荥州（治虎牢，今河南荥阳县西北汜水镇）刺史，也起兵响应。
徐州总管司录席毗罗拥兵八万，其弟席叉罗在兖州，均起兵响应。
一时，潼关以东的山东诸州，除并州总管李穆、幽州总管于翼以外，几乎全都响应尉迟迥起兵反叛。
尉迟迥并遣子质于陈朝请求援助。
另外，勋州（治今湖北安陆县）总管司马消难是八岁皇帝宇文衍的岳父，对杨坚假黄钺专朝政也极不满，于七月也起兵响应尉迟迥，成为又一方叛军主帅。
益州（治今四川成都市）总管王谦是西魏十二大将军之一的王雄之子。
杨坚为防止王谦的异动，派老将梁睿往成都任益州总管，接替王谦。
王谦遂以匡复为辞，起兵叛乱，成为西南方的叛军主帅。
一时三方同时构难，“半天之下，汹汹鼎沸”
，形势相当严峻。
掌握了北周军政大权的左丞相杨坚指挥若定，他先集中关中府兵，平定东方的尉迟迥。
讨逆大军以上柱国韦孝宽为行军元帅，梁士彦、元谐、宇文忻、宇文述、崔弘度、杨素、李询等关陇勋贵皆为行军总管。
不久，杨坚又派心腹高颖去做监军。
与此同时，还派柱国王谊为行军元帅，讨击南方的司马消难。
当时，尉迟迥在山东声势十分浩大，杨坚平叛的关键在东方。
大象二年（580）八月间，东讨大军在河南武陟与尉迟迥之子尉迟惇统率的十万军队相持于沁水两岸，高颖为官军赶造了一座浮桥，使韦孝宽大军得以渡过沁河。
尉迟惇先布阵二十余里，企图趁官军半渡时邀袭，因而麾兵稍退，但其众未经很好训练，一退阵势先乱，韦孝宽乘势进兵猛击，叛军全面溃退，唯尉迟惇一人单骑逃走，韦孝宽率军一直追到了邺城之下。
“称兵邺邑”
的尉迟迥于是集中邺城军队十三万人，出城与韦孝宽率领的官军决战。
叛军列阵于城西南，官军列阵于城西，官军有府兵十万以上，双方可以说是势均力敌。
交战之初，尉迟迥麾下亲兵“黄龙兵”
万余众最为卖力，韦孝宽麾下的府兵先是不敌，而稍作退却。
这时，邺城士民数万也列于城旁观战，府兵将领宇文忻于是令部下以乱箭射向观者，观者喧哗躲避，转相腾藉，声如雷霆。
宇文忻忙向府兵战士传呼，“贼败矣”
，一时官军士气大振，转身拼杀，一拥而上，势不可当。
叛军一时不知所措，大败而逃，尉迟迥走保邺城。
韦孝宽纵兵围城，代人贺娄子干先登破城，尉迟迥见大势已去自杀，尉迟勤等人被俘。
韦孝宽坑杀了在内城抵抗的数万士兵，但将尉迟勤等关陇勋贵押至朝廷，却受到了杨坚的宽待。
尉迟迥举兵凡六十八天，因无筹略而最后归于失败。
在河南方面，杨坚任命于谨之孙于仲文为行军总管，很快击败席毗罗部万余众。
杨坚下令拆毁邺城城墙，以世子杨勇为洛州总管、东京小冢宰，总统旧齐之地。
在荆襄方面，司马消难得知尉迟迥兵败的消息，士气大减，很快被王谊所率官军击败，逃往陈朝。
在益州方面，杨坚任命的行军元帅梁睿、总管于义等人率二十万大军深入蜀境，很快击破叛军，执斩王谦，剑南悉平。
这样，在不到四个月的时间，杨坚就平定了三方之乱，牢牢控制了局势。
在同一时间，京师长安的北周宗室诸王也蠢蠢欲动，作困兽斗，想伺机除掉杨坚，夺回政权。
先有毕王宇文贤谋图取代杨坚执政，被诛。
大象二年（580）七月，又有赵王宇文招邀杨坚至家中饮酒，欲席中行刺，赖大将军元胄扣刀入卫，护持回府。
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