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她深知“外戚专权”
之害，因此坚决反对给予自己家族过高的权位。
尽管其兄长长孙无忌与李世民是布衣之交，功勋卓着，她也多次劝谏皇帝抑制其权势，最终李世民仅授予长孙无忌虚职，有效避免了重蹈汉代吕、霍覆辙。
她还常以柔性的方式劝谏李世民。
当李世民因爱马暴毙欲杀养马人时，她以“齐景公因鸟杀人”
的典故巧妙劝解，保全了宫人性命。
最着名的例子是当李世民被魏征的直谏气得回宫大喊“必杀此田舍翁！”
时，长孙皇后没有直接反驳，而是换上庄重的朝服，向丈夫行礼祝贺道：“妾闻主明臣直，今魏征直，由陛下之明故也。
妾敢不贺！”
此言一出，李世民转怒为喜，不仅没怪罪魏征，反而予以赏赐。
她还效法战国时翟璜劝谏魏文侯的智慧，将逆耳忠言包裹在维护帝王尊严的外衣下，润物细无声地保护了忠良，促成了贞观年间难得的谏诤之风。
长孙皇后还为李世民生下了三子四女，包括后来的太子李承乾、魏王李泰、唐高宗李治以及长乐公主、晋阳公主等。
频繁的生产和长期的操劳，逐渐损耗了她的健康。
李世民对妻子的身体状况非常关心，甚至曾亲自下厨为她做饭。
贞观八年（634年），在九成宫避暑时，夜间突发警报，传言叛军逼近，李世民抓起盔甲冲出，病中的长孙皇后竟不顾劝阻，抓起佩剑，踉跄着要跟随丈夫同赴险境，以致咳血染红宫阶，病情自此加重。
贞观十年（636年），长孙皇后病重。
太子李承乾提议大赦天下来为母亲祈福，但深明大义的她断然拒绝：“死生有命，非人力所加。
若修福可延，吾素非为恶者；若行善无效，何福可求？赦者国之大事，佛道者示存异方之教耳，非惟政体靡弊，又是上所不为，岂以吾一妇人而乱天下法？”
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弥留之际，她仍心系国事与家人，叮嘱李世民要召回贤相房玄龄，并再次告诫要抑制外戚权势，尤其不要让她的兄长长孙无忌掌握过大权。
她还请求“因山而葬，不须起坟”
，薄葬即可。
贞观十年六月二十一日（公元636年7月28日），长孙皇后在立政殿溘然长逝，年仅三十六岁。
李世民的悲痛难以言表。
他发现，妻子早已将毒药系在腰间，预备着“若有不讳，亦不独生”
，誓与他生死相随。
他抱着妻子尚有余温的遗体，将毒药粉撒入火盆，砸碎玉匣，仰天泣血：“此后孤坐明堂，再无人为朕系药于腰了！”
他并未完全遵从妻子薄葬的遗愿，而是动用了十万民夫，在九嵕山为她修建了宏伟的昭陵，希望“同穴而葬”
，并特意在陵园中修建高台，以便日日登高远眺，寄托哀思。
长孙皇后去世后，李世民终身未再立后。
他亲自抚养了长孙皇后留下的幼子晋王李治和幼女晋阳公主，这是历史上极少见的皇帝亲自抚养公主的例子。
他时常登上宫中修建的层观（高楼），遥望昭陵方向，泫然流涕。
大臣们担心皇帝过于哀伤，劝说他拆除层观，李世民一度听从，但对妻子的思念却从未停止。
他将长孙皇后生前编撰的《女则》十卷（收录历代后妃得失事迹并加以评述，旨在作为后宫治理的借鉴）珍藏，阅后常失声痛哭。
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