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在交趾期间，他与交趾太守士燮意见不合。
士燮虽是当地的豪族，但在刘巴这样饱读诗书、志向高远的名士眼中，士燮或许缺乏他所期望的政治远见与文化素养。
两人理念上的冲突，使得刘巴难以在交趾立足，于是他经由牂牁道进入益州，在刘璋手下任职。
建安十六年（公元211年），刘璋听闻曹操要攻伐汉中的张鲁，担心曹操灭了张鲁后会对自己不利。
谋士张松建议刘璋请刘备先讨伐张鲁，若张鲁被刘备灭了，即便曹操前来，也不用惧怕。
刘璋于是派遣法正去迎接刘备。
刘巴深知刘备的为人与野心，进谏道：“刘备勇力过人，让他进入益州必然会造成祸害，不能请他进来。”
然而，刘璋并未听从刘巴的建议。
等到刘备进入益州后，刘巴又向刘璋进言道：“如果让刘备去讨伐张鲁，相当于将老虎放归山林。”
但刘璋依旧固执己见，没有采纳刘巴的意见。
刘巴见自己的建议不被重视，唯有闭门称疾。
果然，刘备早有图蜀之心，不久后便与刘璋兵戎相见。
历时三年的战争，刘璋损兵折将，最终败战投降，益州落入刘备之手。
归附刘备，大展宏图刘备进围成都时，就深知刘巴的价值，命令军中：“如果有谁危害到刘巴，我将诛杀他三族。”
可见刘备对刘巴的重视程度。
刘璋投降后，刘巴见大势已去，向刘备谢罪认错。
刘备展现出了他的大度与求贤若渴的胸怀，不仅没有责怪刘巴，反而为得到这样的人才而高兴。
诸葛亮也多次在刘备面前称赞刘巴的才能，刘备遂任命刘巴为左将军西曹掾。
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刘备攻打成都时，为了激励士气，曾与将士约定：“如果大事能成，刘璋府库里的东西任你们拿去，我是不会干预的。”
攻下成都后，将士们纷纷扔下武器前去府库拿取宝物，导致军用不足，刘备为此忧心忡忡。
此时，刘巴向刘备提出了一个极具前瞻性的经济策略：“此事很容易就能解决，只需铸造值百钱的铜板通行，统一物价，并实行公卖制度就可以了。”
刘备听从了刘巴的建议，果然在短短数月之间，府库得以充实。
这一举措充分展现了刘巴在经济管理方面的卓越才能，他通过货币政策与市场调控，迅速稳定了蜀汉的财政状况，为刘备后续的军事行动与政权建设提供了坚实的物质基础。
此后，刘巴又与诸葛亮、法正、李严、伊籍共同制定《蜀科》，这一法律文件奠定了蜀汉政权的法制基础。
《蜀科》的制定，使得蜀汉在政治、社会秩序等方面有了明确的规范，保障了蜀汉政权的稳定运行，对蜀汉的长治久安起到了重要作用。
建安二十四年（公元219年）秋，刘备自称汉中王，任命刘巴为尚书。
建安二十五年（公元220年），尚书令法正病逝，刘巴接替其成为尚书令，成为蜀汉政权的核心人物之一。
章武元年（公元221年）四月，刘备称帝，刘巴为刘备起草了登基时所需的各种祷文、诏诰、文书。
这些文书不仅体现了刘巴深厚的文学功底，更从政治层面为刘备称帝提供了合法性与正统性的依据，在当时的政治环境下具有重要意义。
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