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杨继盛被贬后，蒙古依然不断侵扰，仇鸾的计策失败，明世宗这才意识到杨继盛的先见之明，于是再次启用他，一年之内升迁四次。
当时，内阁首辅严嵩依仗世宗的信任，结党营私、贪赃枉法、献媚皇帝、打击异己，早已犯下众怒。
严嵩因为与仇鸾不和，对杨继盛攻击仇鸾的行为非常满意，也想重用他。
令严嵩没想到的是，杨继盛憎恨严嵩超过仇鸾，上任一个月就弹劾严嵩。
杨继盛呈上《请诛贼臣疏》，说：“臣本是罪臣，承蒙陛下抬爱，不断被提拔。
知恩图报是做人的根本，我现在内心最急迫的事，就是请求诛杀贼臣。
如今国家灾害不断，都是严嵩作恶多端的原因。”
列举严嵩十大罪状，五大奸行，明世宗看后勃然大怒。
杨继盛在奏书中声称，可以召问明世宗的两个儿子朱载（hòu）和朱载圳，世宗更加愤慨，直接将他送入诏狱，诘问他为什么要牵扯两位皇子。
杨继盛说：“除了这两位王爷，还有谁不惧怕严嵩呢？”
于是被判处廷杖一百次，再由刑部定罪。
刑部侍郎是严嵩的党羽，想栽赃杨继盛“假传亲王令旨”
，欲将其判处死刑。
有位叫史朝宾的郎中坚决反对，严嵩一怒之下将史朝宾贬出京城。
刑部尚书何鳌（áo）不敢违逆严嵩，按照严嵩的安排定罪，但是世宗不想马上处死杨继盛。
此后，杨继盛在诸多友人的保护下，在监狱中度过了三年。
杨继盛挺身而出弹劾严嵩的壮举，引发了广泛的同情与支持，他的师友更是四处奔走，严嵩感到害怕，准备放过杨继盛。
严嵩的党羽提醒说：“绝不能心软，难道没看到那些豢（huàn）养老虎的人吗？最终还不是养虎为患！”
严嵩表示认同。
不久，有人犯了死罪，严嵩借机将杨继盛的名字混在死囚名单中，一并呈送明世宗，世宗不明就里，批准了这份名单。
杨继盛的妻子张氏听说后，上书说：“臣妾的丈夫误听市井闲话，才会书生意气，妄加议论。
陛下如此贤良圣明，几次宽宥（yòu）他的罪行。
现在为什么要突然处决？如果他罪行当诛，臣妾愿意替他去死。
他将来一定会在战场上杀敌，报效国家！”
奏书被严嵩扣下，明世宗没有看到。
1555年，杨继盛被处以公开死刑，时年四十岁。
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