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李世民大为震惊，当即全副武装到前殿询问事件的详情。
长孙皇后意识到事态严重，立即带病跟随，左右极力劝阻，长孙皇后却说：“皇上如此震惊，我岂能心安！”
或许是因为这次半夜出宫感染了风寒，再加上紧张和焦虑，长孙皇后的病情突然加重，从此一病不起。
太子李承乾建议母亲说：“所有该服用的药物都用过了，您的身体还是没有好起来，不如奏请父皇大赦囚犯，同时度化一些人出家，也许可以得到冥福的庇佑。”
长孙皇后不以为然地说：“生死有命，不是人力所能改变。
若行善一定有福，那我从没做过坏事，又何必担心？若行善无效，何福可求？‘大赦’是国家大事，而佛法是异国之教，对政治不见得有什么助益，何况皇上从来也不信这个，岂能以我区区一介妇人而乱了天下之法？假如一定要照你的话做，我还不如速死！”
可李承乾没有听从他母亲的话，还是认为自己的办法肯定有效，可又不敢上奏皇帝，只好私下去找房玄龄。
房玄龄转而上奏李世民。
李世民也觉得未尝不可一试，于是准备大赦。
长孙皇后得知后极力反对，李世民最后只好作罢。
贞观十年（公元636年）六月，长孙皇后病重不治。
弥留之际，她给李世民留下了这样一些遗言：
第一，要求起用房玄龄：“玄龄事陛下久……苟无大故，愿勿弃之。”
第二，再次强调不要让自己的亲族掌权：“慎勿处之权要，但以外戚奉朝请足矣。”
第三，要求薄葬：“愿勿以丘垄劳费天下，但因山为坟，器用瓦木而已。”
第四，最后的谏言：“愿陛下亲君子，远小人，纳忠谏，屏谗慝，省作役，止游畋，妾虽没于九泉，诚无所恨！”
（《资治通鉴》卷一九四）
讲完这些，长孙皇后取出一直藏在衣带中的毒药，最后说了一句：“臣妾在陛下卧病的那些日子，发誓以死跟随陛下，绝不像吕后那样！”
（西汉的吕雉在汉高祖刘邦死后，打击刘姓宗室，极力扶植外戚，擅权揽政，历时八年，史称“吕氏之祸”
）。
六月二十一日，长孙皇后崩于立政殿，年仅三十六岁。
长孙皇后生前曾经编纂了一本有关古代妇女言行得失的书，共三十卷，名为《女则》。
但她只是将其作为自己立身处世的准则，并不是想以此博取声誉，所以一直叮嘱宫人不要告诉李世民。
直到她去世后，宫人才把这本书交给了李世民。
李世民睹物思人，泫然泪下，悲恸不已，对近臣说：“皇后此书，足以垂范百世！
朕非不知天命而为无益之悲，但入宫不复闻规谏之言，失一良佐，故不能忘怀耳！”
（《资治通鉴》卷一九四）
无论从哪一个方面来看，长孙皇后的早逝对李世民而言都是一个莫大的损失。
晚年的李世民之所以在政治上和生活中都犯下许多错误，未能做到“慎终如始”
，其中一个很重要的原因，就是因为外无魏徵的犯颜直谏，内无长孙皇后的拾遗补阙。
假如长孙皇后能够伴随李世民走得更远一点，共同走完人生岁月，那么，我们似乎有理由相信——李世民千古一帝的形象一定会更加完美，而贞观的历史无疑也会更加璀璨！
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